在生物科学研究的前沿，Cell Metabolism（IF:29）期刊以深入剖析“糖酵解与乳酸化”两大自然热点，编织出一部引人入胜的科研故事。乳酸与Warburg效应的紧密联系，如同一把钥匙，解锁了肿瘤及其他多系统疾病背后的神秘面纱。特别是伊利诺伊大学芝加哥分校Nissim Hay团队的研究，将焦点集中在己糖激酶2（HK2）与组蛋白乳酸化调控的机制上。

他们的研究揭示了HK2的魔力，它诱导的H3K18la乳酸化在肝星状细胞活化和纤维化过程中扮演着决定性角色。通过CUT&Tag、ChIP-qPCR和RNA-seq等尖端技术，科研人员揭示了这一过程的精密调控。HK2不仅是潜在的治疗靶点，其增加糖酵解导致乳酸化，但不会诱导组蛋白乙酰化，H3K18la在调控基因表达和代谢路径中扮演着关键角色。

作者巧妙地运用外源乳酸，观察其对组蛋白乳酸化的影响。实验显示，10 mM乳酸处理使得EV细胞和WT HK2细胞中的H3K18la水平达到一致。RNA-seq的深度分析揭示了乳酸处理带来的基因表达变化，与HK2细胞模式惊人地相似，共发现493个上调的基因，它们的启动子区域被H3K18la标记，这些基因参与了基因表达和代谢调控，尤其是与糖酵解相关的活性提升。

在活体实验中，H3K18la在活化的小鼠和人造血干细胞中显著增强，尤其在肝硬化患者中，HK2的表达与星状细胞激活密切相关。H3K18la主要富集在启动子区域，其上调的1126个基因涵盖了星状细胞特有的粘附、迁移和伤口愈合功能。

令人惊奇的是，Hk2基因缺失通过减少H3K18la，成功抑制了星状细胞的活化。实验显示，缺乏Hk2的造血干细胞代谢受到影响，乳酸产量下降，a-SMA表达和增殖受阻，但并未导致细胞死亡。H3K18la和H3K18ac水平与细胞的激活状态紧密相关，Hk2缺失导致H3K18la减少，而外源乳酸可以部分恢复这一平衡。实验进一步证实，乳酸而非醋酸能恢复HK2敲除细胞的星状细胞活化和侵袭能力。

研究还揭示了乳酸抑制剂如草酸盐和DCA通过调控糖酵解降低H3K18la，而I类HDAC抑制剂通过增强H3K18ac影响细胞活性。在小鼠模型中，Hk2特异性缺失显著减少肝纤维化，证实了HK2在这一过程中的核心作用。然而，作者建议进一步探索糖酵解途径中其他关键酶，如深化对代谢网络的理解。

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