脑胶质瘤治疗现状
1 脑胶质瘤的生物学特性、治疗难点和发展趋势
脑胶质瘤的浸润性生长方式决定其恶性生物学行为。肿瘤的侵袭性是肿瘤细胞与宿主及细胞外基质相互作用的复杂过程。多种生长因子参与脑胶质瘤细胞的高增殖和侵袭行为。脑胶质瘤高增殖和侵袭行为是当今的治疗难点，以至有人比喻它能有效地“逃避”外科手术、放疗、化疗、免疫治疗等方案，导致病人最终的不可治和死亡[2]。目前显微手术只能做到肉眼切除，而不少呈“树根状”生长的脑胶质瘤细胞浸润到正常脑组织内，成为无法全切
的根源；放疗副反应大，骨髓抑制常见；化疗毒性反应及“多药耐药”尚无法解决。脑胶质瘤的基因治疗是近年最令人瞩目的研究领域。
2 手术治疗
手术仍然是目前最有效的治疗方法，其目的在明确诊断，改善症状，减轻肿瘤负荷，为进一步治疗创造条件。随着显微手术及激光、超声吸引、导航系统的广泛应用和改进，以往认为不能手术的肿瘤，目前也可以手术切除。特别是术中磁共振和导航系统的应用，大大提高了手术的全切率，同时降低了手术的风险。术中磁共振可以衡量切除面积的大小，功能性神经导航系统可以显示术野的位置，防止增加无谓的神经功能损伤[3]。
为了进一步提高胶质瘤的治疗效果，可以在切除肿瘤后的囊腔内放置ommaya贮液囊，在术中及术后向囊腔内注射化疗药物，以提高对肿瘤细胞的杀伤效果，延长患者的生存期[4，5]。目前，我们已经将该技术应用于临床研究，已取得了初步的成效，远期的治疗效果还有待进一步的观察。
3 放射治疗
近年来放射治疗，主要进展集中在放射增敏剂的应用和选择，放射剂量、放射野、时间间隔的改进上。大多数胶质瘤对射线不敏感，因此应用增敏剂来提高放射效果，可以提高射线对肿瘤细胞的杀伤作用。放射增敏别是指电离辐射中能增强生物效应的物质。临床上用于增强射线对肿瘤的杀伤能力，在肿瘤的放射治疗中具有很大的应用价值。目前常用增敏剂有硝基咪唑类、生物还原剂等。硝基咪唑类药物，如Misonidazole、SR-2508、R0-03-8799等放射增敏剂，可选择性增强缺氧细胞对射线的敏感性，比单纯放疗效果提高30％～70％[6]。
对于不能够完全切除的肿瘤及复发的肿瘤应用伽马刀治疗是有效的。有报道说，对于Ⅱ级星形细胞瘤，伽马刀的局部肿瘤控制率达到70%～93％[7]。
近距离放疗(放射粒子植人)[8]125I植人瘤床内，可预防胶质瘤复发。Femandez等报道58例恶性胶质瘤在瘤床永久性植入125I后，中位生存期超过30个月，再手术率仅45％。Patel等对40例复发性胶母细胞瘤予以手术加瘤床永久性植入125I，剂量120～160Gy。从植入起计算，实际生存期47周，有7例在59周时仍生存。无1例出现归咎于放射坏死或损伤的症状。
4 化学治疗
化疗是脑胶质瘤治疗的重要环节，手术或(和)放疗使部分脑胶质瘤取得了较好的疗效，然而，大多数肿瘤还难免复发。化疗对进一步杀灭残留肿瘤细胞起到很重要的作用。脑胶质瘤化疗的方案很多，但主要用药还是以亚硝脲类为主体的单一或联合用药。在临床上欧美国家常用的方案有：PCV方案(洛莫司汀、甲基苄肼、长春新碱)，主要用于高度恶性的星形细胞瘤、少枝胶质细胞瘤、多型性胶质母细胞瘤和间变性星形瘤；BC方案(顺铂、BCNU)，主要用于高度恶性星形细胞瘤；环磷酰胺或顺铂单一用药对髓母细胞瘤具有良好的效果；复发病则采用联合用药，如EC方案(VP-16+卡铂)；MeCCNU+Vm-26主要用于低度恶性胶质瘤，也有应用长春新碱和顺铂治疗低度恶性胶质瘤。对不同类型的肿瘤，所选择的化疗药物应有一定的差异；髓母细胞瘤特别是复发或播散种植者选用PCV方案，脑干胶质瘤以CCNU或BCNU单纯应用也可联合PCZ或VCR室管膜瘤对BCNU反应明显。
与放疗相比，化疗对脑胶质瘤的治疗效果还不理想，在增加病人生存时间方面所起的作用不如放疗显著。脑胶质瘤化疗效果不理想的原因至少有2个方面：①血脑屏障(blood brain barrier,BBB)的存在影响抗瘤药物进人脑内；②相当一部分肿瘤对抗癌药物的具有耐药性。
5 光动力疗法
光动力疗法(photodynamic theyapy，PDT)是上个世纪70年代发展起来的一种治疗恶性肿瘤的方法，这种治疗方法有过多种名称，包括光疗(photo―therapy)，光化学疗法(photochemotherapy)，光照射疗法(photoradiationtheyapy)。其基本原理是机体摄取并储存相当剂量的光敏剂(photosensitizer)后，用一定波长的光源照射肿瘤部位，活化光敏剂，产生光化学反应，损伤多细胞靶点，干预肿瘤细胞和组织的增生，达到治疗目的[9]。PDT适用于多种不同种类的恶性肿瘤，对控制局部生长的肿瘤尤其有效，在理论上，PDT对脑瘤尤其是胶质瘤有特殊治疗作用，这是因为脑肿瘤细胞具有高度摄取光敏剂的能力。澳大利亚皇家墨尔本医院应用PDT治疗116例脑胶质瘤，包括高度恶性多形性胶质母细胞瘤。36例多形性胶质母细胞瘤治疗后中位生存期为24个月，50％的病人存活2年以上，39例复发性多形性胶质母细胞瘤的中位生存期为10个月，37％存活期超过2年，而作为对照的100例多形性胶质母细胞瘤中位生存期仅8个月，无1例生存3年以上。
6 生物治疗
肿瘤生物治疗被称为是继手术、放疗、化疗3大常规疗法后的第4种肿瘤治疗方法，它主要是通过调动人体自身的天然防御机制或给予机体某些物质来取得抑制肿瘤生长的效果[10]。
生物治疗主要包括：细胞因子、造血免疫细胞、单克隆抗体、基因导人及疫苗等，其中免疫治疗与基因治疗及2者相互结合构成了肿瘤生物治疗的主要部分。
6．1 免疫治疗
包括主动免疫接种肿瘤疫苗、淋巴结内注入免疫核糖核酸及应用免疫调节剂如左旋咪唑等，都已应用于临床，可减轻放疗化疗反应，增强机体免疫力。
目前针对胶质瘤的免疫治疗主要集中在以下几个方面：
6．1．1 肿瘤细胞疫苗：应用经照射或病毒感染的肿瘤细胞或其溶解产物作为免疫原研究其对荷瘤机体的治疗效果，由于肿瘤细胞免疫原性弱，缓解率很低。Trouillas等采用自体瘤细胞提取物和福氏佐剂为疫苗成分，将65例恶性星形胶质细胞瘤随机分为4组，分别给予放疗、疫苗、放疗加疫苗和支持治疗，28例接受疫苗的患者中有24例出现了迟发性超敏反应，放疗加疫苗组平均生存期为10.1个月，而放疗组仅为7.5个月。但同期其他自体或异体肿瘤细胞疫苗的胶质瘤治疗实验则多数效果不佳。
6．1．2 以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗[11]：Siejo等率先报道了树突状细胞(Dendritic cell DC)疫苗应用于脑肿瘤的动物实验结果，他们采用B16胶质瘤细胞致敏的自体DC免疫荷瘤鼠使其颅内肿瘤得以消退。随后相继有研究报道了采用脑肿瘤RNA、抗原多肽或肿瘤细胞提取物的致敏的DC疫苗对荷瘤动物的取得了较好治疗效果。
6．1．3 细胞因子治疗：细胞因子治疗是非特异性的免疫治疗方法，通过全身或局部给予细胞因子以发挥其直接抗肿瘤作用或抗肿瘤免疫调节。用于胶质瘤免疫治疗的细胞因子主要有干扰素类、白细胞介素类和肿瘤坏死因子类等。
6．2 基因治疗
基因疗法已用于治疗胶质瘤[12]。应用对肿瘤具有相对特异性的载体逆转录病毒，将表达单纯疤疹病毒I型胸腺嘧啶激酶(HSVtk)的基因导人脑胶质瘤细胞，再给予前药戊环鸟苷(GCV)。在HSVtk作用下，GCV转化为其三磷酸盐，后者通过直接毒性和“旁观者效应”杀灭瘤细胞。1992年Culver等将表达HSVtk基因的逆转录病毒(VPC)装配鼠细胞，将这种鼠细胞植入免实验性脑瘤内，再给予GCV，结果引起肿瘤变小。1997年Ram等对15例复发性原发性或转移性脑瘤进行试验，应用立体定位方法，将鼠VPCs植入MRI显示的肿瘤增强区，7d后，每天静脉注射GCV，共2周，结果显示19个病变中有5个肿瘤增强区缩小50％以上，并维持应答1～3个月。有1例47岁的男性复发性多发性胶母细胞瘤患者治疗后呈完全应答，1年后MRI检查显示肿瘤完全消失，5年后仍末见复发。
7 中西医结合治疗
三氧化二砷作为一种传统中药，其在血液病治疗方面的作用已得到世界公认。我国学者发现，三氧化二砷可以通过诱导胶质瘤细胞凋亡，俘获胶质瘤细胞在G2/M期，提高p53蛋白的表达等多方面的机制来抑制胶质瘤的生长[13，14，15]。汪志明等[16]对中药辨证施治+化疗治疗恶性脑瘤的疗效与传统放化疗的疗效做对照观察。其中对照组用常规放疗或化疗，治疗组38例用VM-26+MeCCNU化疗与中医药辨证相结合，用六味地黄汤补肾，配合桃红四物汤活血化庞。结果治疗组总有效率(CR+PR)为76.3％，其中胶质瘤为91.6％，与单纯放化疗组的33.3％相比较有显著性差异。大部分患者通过中药调理，能达到“增效”和“减毒”的目的。周幽心等[17]研究雷公藤单体对胶质瘤细胞体外抑制作用。其方法是通过MTT测定3种雷公藤单体(甲素、红素和Wilforol A)对胶质瘤细胞株SHG44，C6，251U的体外抑制作用；应用免疫组化法观察雷公藤甲素与雷公藤红素后SHG44胶质瘤细胞bax，bcl-2蛋白表达的变化。结果：雷公藤二花类单体雷公藤甲素对胶质瘤细胞有极明显的抑制作用；雷公藤三花类单体雷公藤红素的抑制作用次之。两者均使SHG44细胞bax表达增加，bcl-2表达下降。结论：雷公藤甲素和雷公藤红素对胶质瘤细胞有明显的抑制作用，其作用与促进bax表达、抑制bcl-2表达、导致细胞凋亡有关。
8 其他疗法
温热疗法。研究表明，肿瘤细胞对热的敏感性较正常细胞高，而且肿瘤组织血液循环差，血流缓慢甚至瘀滞，故散热较慢，受热时肿瘤内温度可高于正常组织5℃～9.5℃。高热状态下细脑膜破坏、核凝固，致细胞死亡。坏死细胞的分解产物能刺激人体免疫功能，热疗后的肿瘤又可增加对放疗及化疗的敏感性。故有人称温热治疗是恶性肿瘤的“第5疗法”。破坏肿瘤细胞的有效温度为41℃～43℃，脑肿瘤适于局部加温，具体方法有射频、超声、微波等。
总之，单纯用任何一种方法均不能彻底根治胶质瘤。神经外科医生绝不能满足于切除了肿瘤就完成任务。外科手术仅仅是治疗工作的开始，还必须根据肿瘤生物学、细胞动力学、放射治疗学、药物学和免疫学等多学科的有关知识，分阶段应用多种方法进行综合治疗，才能获得较好的疗效。
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