恶性胶质瘤治疗的发展历程已经告诉我们，单凭现有的手术和放化疗综合临床方案，尽管一定程度上改善了患者生存质量及/或延长了生存期，但尚不能实现治愈。生物治疗包括基因治疗、免疫治疗和分子靶向治疗，在恶性胶质瘤的治疗中曾被寄予厚望，有些在临床前研究中也明显有效，甚至在I期临床试验中也获证安全性，但却鲜能通过II期和III期临床试验。这种反差促使我们对可能的原因进行分析,以期为改进恶性胶质瘤生物治疗策略提供线索。

一、恶性胶质瘤基因治疗策略的分析

自杀基因治疗、溶肿瘤病毒治疗和免疫调节治疗是最常见的恶性胶质瘤基因治疗策略，我们首先分析一下他们的优点及仍存在的局限性。

自杀基因治疗是通过药物激活基因的表达阻止胶质瘤细胞DNA的复制，单纯疱疹病毒胸腺苷激酶基因联合丙氧鸟苷(herpessimplexvirusthymidinekinase/gancyclovir,HSVtk/GCV)和胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶(cytosinedeaminase/5-fluorocytosine,CD/5-FC)是最常使用的自杀基因治疗系统[1]。自杀基因治疗的优点是不仅能杀灭转导了自杀基因的肿瘤细胞，对未被转导的周围肿瘤细胞也具有杀伤效应，亦即“旁观者效应”；仅需自杀基因的短期表达；这类治疗系统优先影响增殖活跃的细胞，因而对肿瘤细胞具有靶向性；自杀基因治疗还能对传统放化疗起协同作用，增强对传统治疗的敏感性。其局限性包括：满意的基因转移载体的缺乏限制了体内肿瘤细胞的转染效率，自杀基因转导阳性的肿瘤细胞空间分布有限，也不能追踪已远隔迁移播散的肿瘤细胞。

溶肿瘤病毒治疗的基本思路是对病毒基因组进行遗传改造，使病毒仅选择性地在胶质瘤细胞内复制，达到对肿瘤细胞的杀伤效应，溶瘤性单纯疱疹病毒(OncolyticHSV,OHSVs)、肿瘤选择性复制型腺病毒(Conditionallyreplicationadenovirus,CRAds)、麻疹病毒、呼肠孤病毒是代表性的溶肿瘤病毒。溶肿瘤病毒治疗的优点是病毒滴度高，对肿瘤细胞转染效率较高，在肿瘤内的分布良好；在溶肿瘤病毒基因组中插入其他治疗性基因，还可以产生附加治疗效应。其局限性包括：宿主可能会对病毒产生免疫排斥；溶肿瘤病毒具有复制能力，有潜在的安全性担忧；需要在手术过程中局部给予溶肿瘤病毒注射。

免疫调节基因治疗的根本目的是诱导抗肿瘤免疫反应，杀灭恶性胶质瘤细胞，细胞因子介导、免疫细胞募集和应用抗体导向的细胞载体是最基本的策略。免疫调节基因治疗的优点是通过被动或主动的抗肿瘤免疫，杀死手术后残余的肿瘤细胞，还能对肿瘤的微环境进行调节。其局限性包括：肿瘤可能诱导免疫抑制;脑组织内缺乏具有抗原递呈作用的树突状细胞;免疫抑制性调节性T细胞分泌具有免疫抑制作用的细胞因子。

如下策略可能会有助于克服和改进恶性胶质瘤基因治疗的局限性：

①选择干细胞作为基因治疗的细胞载体：干细胞对肿瘤具有趋向性，以干细胞携带治疗基因，可以使治疗基因具有更好的空间分布，甚至可能追踪到远隔播散的胶质瘤病灶[2,3]，干细胞载体可以免于被宿主免疫系统清除，对所携带的治疗基因还可起到屏蔽作用；

②新型溶肿瘤病毒的开发方面，一是要提高溶肿瘤病毒载体的透过和转导效果，二是通过遗传修饰实现新的溶肿瘤治疗策

略，如表达肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα,TNFα)，血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)特异性短发夹RNA(shorthairpinRNA,shRNA),白细胞介素4(interleukin4,IL-4)[4]，三是开发特异性针对胶质瘤细胞，特别是胶质瘤干细胞的新型溶肿瘤病毒；

③通过免疫基因治疗的疫苗，调节肿瘤微环境，抑制宿主抗肿瘤免疫反应；

④脂质体和纳米颗粒等合成载体与对流增强的输送方式结合，优化治疗基因载体的投递方式[5]。

二、恶性胶质瘤免疫治疗策略的分析

恶性胶质瘤免疫治疗存在三个主要挑战，包括免疫编辑（immune-editing）、抗原递呈减少和免疫细胞激活减少[6]。免疫编辑包括三个阶段，：即“清除”、“平衡”及“逃逸”。“清除”包括获得性和天然免疫两种抗肿瘤功能。如果清除过程彻底，肿瘤细胞被完全排除，免疫编辑过程就此结束。如果一些肿瘤细胞因变异而逃过“清除”，他们与免疫系统的关系就进入了“平衡”状态。此时，由于肿瘤细胞的抗原性减弱，不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处于清除的压力下而不能过度生长。获得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制，一般认为天然免疫机制不参与这个过程。“逃逸”是指肿瘤细胞逃脱了免疫监视，并对抗肿瘤免疫产生抵抗，通常是由于关键抗原的基因组不稳定性或者表达下调造成的。免疫编辑在高级别胶质瘤的治疗中已有表现，如在针对表皮生长因子受体Ⅲ型突变体(epidermalgrowthfactorreceptorvarianttypeⅢ,EGFRvIII)抗原的树突状细胞疫苗治疗中，82的复发肿瘤患者出现EGFRvIII的表达缺失[7]。胶质瘤微环境的免疫抑制会导致抗原识别的减少以及免疫细胞激活的低迷；巨噬细胞与小胶质细胞在抗原递呈方面的潜力亦有下降。体外实验发现,单核细胞暴露于胶质瘤细胞之后,失去吞噬活性；体外研究数据还表明，与正常脑组织相比，从胶质瘤组织中分离出的小胶质细胞与吞噬细胞中MHCII类分子的活性显著降低[8]。免疫细胞活性的降低也造成胶质瘤相关性免疫抑制。从胶质瘤组织及患者外周血中分离出的CD4+细胞都表现出细胞功能、增殖活性、白细胞介素2(interleukin2,IL-2)合成能力等方面受到抑制。尽管一些研究发现CD8+浸润性淋巴细胞的增加与患者生存期的延长有关，但有研究报道，大部分肿瘤浸润性CD8+细胞并没有活性[9]。免疫抑制分子的表达与免疫抑制性细胞因子的释放同样与免疫细胞活性的降低有关。

应对恶性胶质瘤免疫治疗的挑战的途径也是要增强抗原递呈能力、有效的打破肿瘤诱导的免疫耐受、提高肿瘤特异性杀伤细胞的活化。提高免疫应答虽然是有效手段，但必须顾及导致继发性脑水肿和自身免疫性疾病等一系列严重不良事件。树突状细胞生物免疫疗法，通过提高抗原递呈细胞能力，形成有效和持久的抗肿瘤T细胞应答，具有临床应用价值。但是，关于如何培养和获得强效、活化的树突状细胞，方法学仍需进一步成熟。尽管动物实验和临床研究表明，结内注射是树突状细胞生物治疗最有效的途径[10]，但尚需建立使用树突状细胞治疗脑肿瘤的最佳途径。但对于胶质瘤病人的免疫状态来说，疫苗疗法出现被动“刹车”，会限制免疫系统对疫苗的应答。耗竭调节性T细胞可能是避免这种“刹车”的策略之一[11]。

高级别胶质瘤侵袭性生长的特性导致肿瘤极易复发，有前途的治疗措施必须具备追杀经手术和辅助治疗后仍残存的肿瘤细胞的能力。T细胞介导的抗肿瘤免疫作用能特异性的追踪并杀伤播散出去的肿瘤细胞，而不误伤正常组织[12]。但在中枢神经系统内产生有效抗肿瘤T细胞免疫反应的细胞与别处不同，在胶质瘤中究竟哪一类细胞负责抗原递呈及其机制仍需研究，也尚未找到特异性的肿瘤抗原。未来的研究重点应放在确认不同类型胶质瘤的特异性抗原和具体的免疫机制，建立可靠的免疫治疗途径和免疫应答的评估方法，改进和完善免疫治疗的临床试验设计。

三、恶性胶质瘤分子靶向治疗策略的分析

肿瘤发生与发展、增殖与凋亡、血管生成、侵袭迁移等信号转导通路的研究促进了靶向药物的研发。从广义上说，肿瘤的靶向药物分为单克隆抗体（单抗）类药物和小分子药物。治疗性的单抗靶向于细胞表面的跨膜受体或细胞外生长因子，也可以与放射性核素或毒素结合，发挥特异性引导作用。小分子药物可以进入细胞与靶分子作用，干扰目标蛋白酶的活性。遗憾的是，绝大多数分子靶向药物在恶性胶质瘤中疗效甚微。截至目前，仅有贝伐单抗（bevacizumab）和西仑吉肽（cilengitide）进入恶性胶质瘤III期临床试验[13]。贝伐单抗作为抗血管形成的靶向药物，已证明其虽可以延长胶质母细胞瘤患者的无进展生存期，但并不延长总生存期，且有促进肿瘤细胞侵袭迁移的趋向[14]。整合素抑制剂西仑吉肽作为抗侵袭的靶向药物，在接受联合放化疗的恶性胶质瘤患者中并无额外的生存获益[15]。

恶性胶质瘤靶向药物疗效的重要制约因素包括较难确定靶向药物的使用剂量、药物进入到中枢神经系统的能力及药物在肿瘤内的生物学活性。对于传统的细胞毒性抗肿瘤药物，最佳剂量的确定是患者能耐受的最大承受量，而在这一剂量下对病人不引起显著的副作用。这种判断标准显然不宜简单地推广到作用于细胞信号通路的靶向药物。靶向药物进入脑组织的数据一般来自间接评价方法，新鲜胶质瘤组织中的靶向药物浓度的直接测定少有人做。在未来临床试验中，可以设计一组行将肿瘤切除的患者，术前服用靶向药物，对切除的肿瘤组织直接分析药物分布和药代动力学，确定信号通路抑制的水平及需达到的靶向药物浓度。

恶性脑胶质瘤靶向治疗不能预先确定潜在的受益患者而“有的放矢”也是一个重要难题。未来应重视手术或活检肿瘤样本的搜集和保存，对肿瘤标志物和信号通路活性进行检测。当这些患者被纳入新的靶向治疗药物I期临床试验，则可以对此病人组织标本中与治疗个体反应相关的分子图谱进行分析；若分子标志与试验性治疗反应在I期临床试验中得以建立，就可以复习组织样本库，为接下来的II期临床试验提供更充分的受试群体。

恶性胶质瘤遗传不稳定性和不均一性突出，相关信号转导通路的作用及相互调节机制尚未完全清楚，这些决定着治疗靶点的选择和药物的研发进程[16]。多靶点联合抑制也是一种重要的靶向药物研发思路，除了具有多靶点抑制作用的单药物之外，多个靶向药物的联合应用也是重要的尝试。但是，即便是将已开发出的靶向药物两两组合进行试验，试验数目也很庞大，因此药物的临床前预筛选非常重要。靶向药物能否作用于预计的靶部位，是否能有效抑制下游信号通路，潜在的毒副作用如何，均关乎靶向治疗的安全性及疗效，这些问题也需要深入研究解决。

恶性胶质瘤的生物治疗尽管还面临很多挑战和难题，有些甚至是由于当前科技能力的制约和认知水平的局限造成的，但是这并不意味着我们对恶性胶质瘤生物治疗已无可为。我们在设计生物治疗方案时仍有一些基本的原则需要坚持，临床前研究也毋容置疑需要加强，临床试验环节中的同质病人纳入、给药剂量、给药途径、疗效评定、个体化方案实施等方面需要优化和革新。对恶性胶质瘤涉及生物治疗前景的共性问题我们尝试提出如下策略。

首先，稳健和严格的临床前生物治疗研究需要有满意的脑胶质瘤动物模型，以利于在临床前实验中就能较可靠地判断一种生物治疗方法是否具有临床转化价值，但目前缺乏这样的脑胶质瘤动物模型。建立能模仿人类胶质瘤的肿瘤微环境、不均一性、生长模式、组织学及抗肿瘤免疫反应的动物模型，更好地判定生物治疗药代动力学和药效学。

第二，恶性胶质瘤的生物治疗在很长一段时间内，作为传统治疗的补充，仍需要同手术及放化疗相结合。由于大部分生物治疗措施仅是使肿瘤处于控制状态，至少在目前阶段，联合传统治疗比单纯应用生物治疗更具有伦理学的优势和更好的治疗效果。基因治疗、免疫治疗和靶向治疗在方案运用上可以互相交叉，发挥各自优势，起到治疗的协同作用，但多种生物治疗方法之间的协同优势需要建立科学的评价体系

第三，恶性胶质瘤的生物治疗试验，患者入选标准一般要求符合III/IV级胶质瘤的组织学诊断。在未来的临床试验的病人纳入中，组织分型标准可能需要更详细，以除外笼统的组织学分型所导致的混杂性预后因素的存在。已有文献对胶质母细胞瘤进行分子分型，包括经典型、间质型、原神经型、神经型四种，不同分型对传统治疗的反应和生存获益并不相同[17]。这种在组织学分型基础上，对恶性胶质瘤分子分型的思路值得生物治疗研究中借鉴，这不仅将会使生物治疗临床试验患者的纳入和分组更加同质和均衡，还有助于未来在各组中寻找重要的分子靶点，制定合适的治疗干预及最佳靶向治疗选择。

第四，在恶性胶质瘤的临床诊治中早已发现，相同组织学诊断的胶质瘤病人在临床进程、预后、肿瘤治疗反应及治疗耐受、复发的风险、治疗的长期并发症等方面存在很大的不同。人类肿瘤生物学上的不均一性和个体化的基因组变异需要更个性化的肿瘤治疗方案。恶性胶质瘤的生物治疗也应聚焦于个体化生物信息，并能据此实时调整生物治疗方案。每个个体肿瘤除了各自的肿瘤病理组织学的特性之外，在肿瘤分子遗传学（DNA、mRNA、microRNA）和表观遗传学上也具有独特的变化图谱。恶性胶质瘤生物治疗更高层次的策略是要根据病人的分子病理学特征，开发针对性的基因治疗、免疫治疗和靶向治疗方案，组成“鸡尾酒”药物联合发挥作用。即使在将来不能从根本上治愈胶质瘤，也能达到带瘤生存或大大延长恶性胶质瘤患者的生存期。

第五，生物治疗策略如果要对恶性胶质瘤发挥高效的治疗作用，首先要透过血脑屏障，高浓度作用于肿瘤实体，而生物因子靶向性不强，需要我们改进生物药物的投递系统。对流增强输送和控释投递系统是重要策略。

总之，恶性胶质瘤生物治疗的突破尚需要基础研究的进步，生物治疗技术与方案的改进，并围绕个体化方案展开诊治工作。

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