在NAs经治患者中，有无可能实现持久的免疫控制而安全停药，是目前临床实践中的一个亟待解决的焦点问题。鉴于IFN与NA的作用机制及优势侧重各不相同，因此，通过采用适时联合或序贯治疗为CHB患者获得满意或理想的治疗终点成为目前的研究热点。

1、NA抗病毒治疗的困境

NA以病毒聚合酶为作用靶点，对机体的抗病毒免疫应答作用甚微，导致CHB患者不易获得HBeAg或HBsAg血清学转换和停药后复发率较高，另外，还存在困扰所有NA治疗的耐药问题等。NA治疗期间HBsAg水平下降十分缓慢，要通过NA治疗获得HBsAg转阴或血清学转换，需要很长时间，且比例很低。韩国学者Cho等对1006例初治CHB患者通过计算NA治疗期间的HBsAg动力学变化，预测NA治疗获得HBsAg血清学转换的时间，结果发现，HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者用NA治疗清除HBsAg分别需要87年和73年，意味着终身治疗。目前用NA进行治疗，多数患者能够维持病毒检测阴性，但E抗原血清转换率较低，为提高这些患者的治疗应答，帮助他们早日实现HBsAg清除或血清学转换的理想终点，很多学者开始探索联合或序贯使用干扰素的治疗方案。

2、NA和IFN联合治疗

NA联合IFN治疗的理论基础在于NA能快速抑制病毒的复制，减少病毒蛋白的合成，有助于恢复机体的免疫反应，从而有助于改善干扰素的免疫调节作用。目前NA联合IFN治疗研究的现状可以概括为以下几种模式：1.初始联合；2.序贯使用；3.先单用再联合；4.先联合再单用，故进行分类叙述。

2.1 初始联合

2.1.1 E抗原阳性CHB患者初始联合 Lau等在聚乙二醇干扰素2a的注册试验研究中，将814例患者随机接受聚乙二醇干扰素2a联合LAM，聚乙二醇干扰素单用和拉米夫定单用治疗，治疗48周，停药随访24周，结果显示：初始联合组和聚乙二醇干扰素单用组停药24周的E抗原血清转换率分别为27和32，均显著高于单用拉米夫定组的19，但初始联合和单用组差异无显著性；Janssen等通过对130例患者进行初始联合，136例患者单用聚乙二醇干扰素治疗52周的结果显示，停药26周，两组患者的E抗原血清转换率均为29，S抗原阴转率均为7，未见统计学差异。但Cao等在2013年的一项研究显示，两组患者分别接受聚乙二醇干扰素联合ADV治疗和联合LAM治疗96周，停药随访24周，E抗原血清转换率分别为74和71，S抗原的血清学转换率分别为22和33。

2.1.2 E抗原阴性患者的初始联合 泰国Tangkijvanich 等初始联合应用PEG-IFN-α2a和恩替卡韦（entecavir, ETV）治疗HBeAg 阴性慢性乙型肝炎，并与PEG-IFN-α2a单药治疗的疗效进行了对比。在2013年APASL年会上报告了中期结果。该研究共纳入76 例初治的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，他们随机接受PEG-IFN-α联合恩替卡韦治疗和PEG- IFN-α单药治疗。结果显示，治疗结束时，联合治疗组的HBV DNA 检测不到率显著高于单药治疗组；但在HBsAg水平和HBsAg清除方面，联合治疗并不优于PEG- IFN-α单药治疗。

2.2 NA序贯聚乙二醇干扰素

2014年宁琴教授等开展的一项ETV治疗后换用PEG-IFN-α治疗的研究，其目的是在恩替卡韦治疗未获得HBeAg 血清学转换的患者，通过序贯PEG-IFN-α 实现更高的治疗目标同时实现安全停药。结果显示，恩替卡韦序贯PEG-IFN-α 治疗可以获得较继续单用恩替卡韦治疗的患者更高的HBsAg 清除率和HBeAg 血清学转换率。进一步分析显示，恩替卡韦序贯PEG- IFN-α 治疗12 周，HBsAg＜200 IU/mL的患者获得HBsAg转阴和HBeAg血清学转换的几率大；HBsAg ≥ 1500 IU/mL 的患者获得HBsAg转阴和HBeAg血清学转换的几率非常小。这为核苷（酸）类似物序贯PEG-IFN-α 的治疗方案的具体实施和患者选择或将提供依据，但仍需更大样本的研究验证。

2.3 NA先单用再联合干扰素

ARES 研究纳入ETV单药治疗的代偿期HBeAg阳性CHB患者，随机分组至添加PEG-IFN治疗组，或继续ETV单药治疗组。结果，添加PEG-IFN治疗组和单药治疗组患者的应答率分别为19 vs. 10（P=0.095）。对HBV DNA水平校正后，添加PEG-IFN治疗与应答显著相关。添加PEG-IFN治疗组和单药治疗组分别有11例（13）和2例（2）患者在停药后达到疾病缓解（P=0.007），第96周时，两组HBeAg血清学转换率分别为26和13（P=0.036）。与ETV单药治疗相比，添加PEG-IFN治疗可使患者的HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平下降更为显著，并且联合治疗方案非常安全，患者的耐受性良好。

李国军教授的回顾性研究显示，192例应用NA治疗2年且没有达到HBeAg消失患者，83例患者接受联合治疗48周，109例患者接受NAs继续单药治疗48周，所有患者均接受24周停药随访，并在随访期间和治疗后进行HBsAg检测。结果显示，联合组中，基线、12周和24周的HBsAg水平是治疗应答的强烈预测因素。在基线HBsAg1000 IU/mL的患者中，100患者达到完全应答，91患者获得HBsAg清除。在HBsAg1000 IU/mL的患者中，治疗12周HBsAg未下降的患者的应答率明显偏低。然而，12周时 HBsAg水平下降大于0.5log IU/mL或24周时下降大于 1.5log IU/mL的患者仍然有机会达到治疗应答，这些数据表明基线HBsAg水平和HBsAg下降速度可以预测联合治疗的应答情况。

聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）联合核苷（酸）类似物（NA）治疗是否可增强慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒疗效还有待明确。在EASL 2014的全体大会上，来自中国台湾的Su做大会发言（摘要号：0113），报告了一项IV期、随机、安慰剂（PBO）对照、双盲研究，评估了PEG-IFN-α2a联合阿德福韦酯（ADV）或恩替卡韦（ETV）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效。该研究共纳入280例CHB患者，263例（94）完成了治疗。分为3个治疗组：①ADV 10 mg/d加PBO-ETV；②ETV 0.5 mg/d加PBO-ADV；或③两种PBO；以上述方案治疗6周后，所有患者接受PEG-IFN-α2a（180 μg/周）继续治疗46周（前2周为重叠治疗）。结果发现治疗耐受性良好，三组因不良事件或实验室异常退出率低。患者发生HBeAg血清学转换的比例在治疗结束时为21~27，治疗结束后随访24周为23~36。治疗结束时或随访24周后HBeAg血清学转换率目前未见统计学意义。研究者认为，“PEG-IFN-α2a联合NA治疗的耐受性良好，但经过24周随访，该联合疗法并不提高单用PEG-IFN-α2a获得的HBeAg血清学转换率。”

我国中山大学附属第三医院高志良教授课题组近日发表于Eur J Gastroenterol Hepatol杂志的一项小型研究提供了一个备选方案，即PEG-IFN-α2a联合应答指导的拉米夫定短期治疗。具体方案是：初始给予PEG-IFN-α2a（135 μg/周）治疗；治疗12周时，若HBV DNA仍高于1 × 105 copies/mL并且HBeAg仍然阳性，便加用拉米夫定治疗12周；随后停用拉米夫定，继续用PEG-IFN-α2a，总疗程为52周。从该研究的患者分组和治疗结果看，无需联合拉米夫定的早期应答人群的HBeAg血清学转换率可达75，而需要联合治疗的人群的HBeAg血清学转换率也提高到了38。用这种方案治疗结束时的整体病毒学应答率为59，HBeAg血清学转换率为47，HBsAg消失率为3。本项研究仅纳入了32例患者，而且最适联合治疗时间还有待确定，但仍能看出，通过应答指导的方法调整治疗方案，进行联合治疗有利于提高疗效，值得进一步在大样本人群中研究。

3、展望

目前PEG-IFN-α联合核苷（酸）类似物治疗研究的现状可以概括为以下几点：①迄今，仍无对照试验数据支持PEG-IFN-α和核苷（酸）类似物的初始联合和平行联合可以增加停药后应答率；②核苷（酸）类似物治疗病毒载量下降后有部分免疫功能恢复的患者，可以选择联合PEG-IFN-α治疗；③核苷（酸）类似物应用早期或晚期加用PEG-IFN-α已经获得了令人期待的结果。”

为了让更多患者获得停药后的持久应答，研究者们希望找到进一步提高持久应答率的策略。大量研究首先确定了影响PEG-IFN-α 治疗应答的基线因素，包括宿主因素（年龄、ALT 水平）和病毒因素（HBV DNA水平、HBsAg 水平、HBV 基因型），这为治疗前把握最佳的治疗时机提供了有利依据。

依据RGT策略，已有研究者对根据治疗应答情况选择不同治疗方案（标准治疗、延长干扰素治疗、联合NA 治疗等）进行了探索性研究，其有效性已得到了初步验证。随着研究的深入，HBsAg 和HBV DNA联合应用的意义获得共识。但是，这两个指标观察的时间点和阈值还未统一，而优化治疗方案应用的有效性和安全性也未获得前瞻性研究验证。

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